Por Ernesto Azorín y Rodolfo Schmal
Cuando una enfermedad infecciosa se vuelve pandémica, o sea cuando afecta la salud de toda la población del mundo, resulta importante intentar una manera global de atajarla y suprimirla. Para ello, se pueden seguir dos grandes líneas de investigación: la búsqueda de un remedio para curar a los enfermos y el desarrollo de métodos de prevención generales (higiene cuidadosa y frecuente de manos y cuerpo, evitar contactos directos con personas u objetos susceptibles de estar infectados, uso de mascarillas respiratorias, evitar la ingestión de alimentos y bebidas susceptibles de estar infectados, evitar el uso de aparatos médicos susceptibles de estar infectados, entre otros) y específicos, mediante vacunas para proteger e inmunizar a la población. Pero, ¿qué es una vacuna?
Las vacunas son una invención que han salvado millones y millones de vidas humanas. Consisten en una preparación biológica capaz de estimular el sistema inmunológico en un organismo contra una enfermedad para que produzca anticuerpos (proteínas que circulen por la sangre y que cuando reconoce sustancias extrañas como virus, bacterias o sus toxinas, procede a neutralizarlas y eliminarlas). La primera vacuna desarrollada específicamente fue la de la viruela (1796). Actualmente existen vacunas contra enfermedades importantes (polio, hepatitis A y B, fiebre amarilla, rabia, etc). Pero nunca la humanidad había realizado un esfuerzo tan intenso como el de la búsqueda de vacunas contra el corona virus.
Actualmente los especialistas en vacunas poseen una experiencia importante en el camino a seguir para elaborar una vacuna. El proceso seguido transcurre a través de varias etapas, cada una de las cuales requiere cierto tiempo. Quizás la más visible de estas etapas es la tercera o etapa de ensayos clínicos en seres humanos.
A continuación se muestra el proceso general en la fabricación de una vacuna describiendo las características esenciales de las etapas involucradas, junto con un rango de duración de cada una de sus seis etapas.
Etapa 1: Exploración o investigación básica
Esta primera etapa presupone que el virus ha sido aislado, identificado y estudiado en sus características propias. Involucra trabajo de laboratorio e investigación básica donde se busca comprobar en células el efecto de sustancias de origen biológico que podrían constituir una posible vacuna candidata.
En esta etapa experimental es importante la experiencia que se tenga con virus o bacterias de tipo análogo, y una dosis de suerte. Si los ensayos arrojan resultados insatisfactorios, se descarta la vacuna candidata y se prueban otras.
El tiempo que toma esta etapa es muy variable dado que depende tanto de la cantidad de experimentos de laboratorio que se realicen, como de los investigadores especialistas con que se cuente y del financiamiento disponible.
En el caso particular del virus covid-19, o SARS-CoV-2, esta fase se ha estado superando en pocas semanas gracias a la similitud del covid 19 con otros corona virus ya conocidos (por ejemplo el SARS –CoV, más conocido como síndrome respiratorio agudo severo, de fines del año 2002, y el MERS-CoV del sureste asiático de 2012).
Etapa 2: Preclínica (exploración con animales)
Es la etapa de ensayos con animales, generalmente ratones o monos, nunca con seres humanos. Su propósito es analizar la respuesta inmunológica en cobayas. Cuando se tiene la respuesta inmunológica esperada se pasa a una tercera etapa, pero si los resultados no son los esperados, se rechaza la candidata a vacuna empleada.
La duración de esta etapa, si bien depende de los recursos que se le asignen, y de la experiencia con virus análogos, puede estimarse ente los dos meses y uno o dos años. En el caso del covid 19 esta etapa es muy breve por la urgencia de contar con la vacuna.
Etapa 3: Clínica
Esta etapa consta de tres fases, las que pasan a describirse.
Fase 1: Ensayos con pequeños grupos humanos
En esta fase se recurre a un grupo pequeño de personas (normalmente no superior a 100) que actúan como verdaderas cobayas humanas. Su objetivo es una primera evaluación sobre el proyecto de vacuna (”vacuna candidata»), de su seguridad y su capacidad inmunológica sometiendo a todo el grupo de cobayas humanas a una fuente de contagio. Si el resultado es considerado aceptable, se sigue a la fase siguiente. Pero si el resultado es malo, punto final! Por sus riesgos esta fase tiende, en la práctica, a ser bastante discreta, tanto en la selección de participantes como en sus resultados. Si ellos son negativos, los promotores del proyecto de vacuna no tendrán mayor interés en airear su fracaso. Si son positivos, los promotores podrán sentirse tentados a dar anuncios grandilocuentes e informar sobre la «inminente» disponibilidad de sus vacunas, pero sin mencionar fechas concretas.
Si no surgen efectos inesperados malignos rápidos, esta fase será corta. En muchos casos (pero esto no es una regla), un mes puede bastar.
Fase 2: Evaluación de la seguridad, con grandes grupos de personas
Es la fase de la gran evaluación de la seguridad del proyecto de vacuna (búsqueda de posibles efectos nocivos y de eventuales efectos secundarios preocupantes) para lo cual se diseña una muestra amplia de personas y se examinan estadísticamente maneras y estrategias de suministro de la vacuna (oral, como la famosa vacuna Sabin contra la polio, intramuscular, como la vacuna contra la hepatitis A y B, subcutánea como la vacuna contra la rubeola, etc). El modo de suministro, la cantidad de dosis a suministrar (generalmente una o dos) y la frecuencia a lo largo del tiempo (todos los años, cada dos o tres años, cada diez años, etc.) lo proponen especialistas en vacunas. Esta fase es fundamental porque es el momento de demostrar que no se va a producir un desastre.
La duración de esta fase es muy difícil de estimar de antemano y depende fuertemente de la financiación disponible, de las modificaciones que haya que estudiar a las dosis, modalidades y frecuencia de suministro, etc. Con suerte, seis meses puede ser la duración mínima, pero es frecuente que sea de varios años. Si hay una gran presión social, gubernamental o de grupos de financiación, los laboratorios responsables podrían decidir acortar esta fase y continuarla en el uso real de la vacuna una vez aprobada oficialmente.
Fase 3: Eficacia de la vacuna
Esta fase está enfocada esencialmente a demostrar la eficacia de la vacuna, esto es, si es capaz de producir los anticuerpos necesarios para hacer frente a la enfermedad y producir la inmunidad. Para ello se emplea también un método estadístico, determinándose primero el tamaño de la muestra necesaria (número de personas participantes), y luego se eligen aleatoriamente sus componentes de manera que se encuentren bien representados todos los grupos de personas de la población a vacunar (por sexo, edad, raza y toda otra característica juzgada como importante). Se supone que como ya se ha probado en la fase previa que la vacuna no tiene efectos secundarios graves, y que los elegidos para esta fase no se negarán a participar. Idealmente se contemplará una nueva cobertura por sexo, raza, edad, etc, por zona del mundo. Se examina en particular el uso de placebos mediante el llamado ensayo a doble ciego donde ni las personas participantes, ni los experimentadores, saben a priori a quienes se les suministra la candidata a vacuna y a quienes el placebo.
En esta fase se aprovechará para estar muy atentos a profundizar el aspecto seguridad: detectar posibles efectos secundarios que no se hubieran manifestado aun, así como efectos que se produzcan con baja frecuencia[i].
Esta fase, por sus características organizativas, no puede ser rápida. ¡Y necesita una financiación importante! Sumando el tiempo de diseño de la muestra, selección de participantes, suministros, análisis de la producción de anticuerpos y evaluación de resultados, suele necesitar un mínimo de seis meses (suponiendo que la financiación ya estuviera disponible).
Una vez más, si hay una gran presión social, gubernamental o de grupos de financiación, los laboratorios responsables podrían decidir acortar esta fase y continuarla en el uso real de la vacuna una vez aprobada oficialmente.
Se deduce en consecuencia que la duración total MINIMA estimada hasta aquí para la elaboración de una vacuna es de casi un año y medio desde el principio. Siempre que no se haya saltado, acortado atrevidamente o fusionado partes del proceso. Por eso la OMS sostuvo en 2020 que la primera vacuna contra el Covid 19 no estaría verdaderamente disponible hasta mediados de 2021.
Etapa 4: Autorización oficial
Una vacuna no puede ser utilizada normalmente mientras no sea autorizada formalmente por la autoridad competente del país en que se vaya a usar[ii].
La autorización requiere acceso a toda la información disponible sobre el proceso seguido y la aprobación de los resultados alcanzados en las etapas de investigación básica, preclínica y clínica, y particularmente en las fases 2 de evaluación de seguridad y 3 de capacidad de provocar una respuesta inmunológica, en la etapa 3 del proceso. Eventualmente ante cualquier duda sobre los riesgos y la eficacia del proyecto de vacuna, se exigirán ensayos complementarios. Atención particular recibirán el tamaño[iii] y la representatividad[iv] de las muestras seleccionadas para el proceso.
La autorización se otorgará una vez verificados y aprobados los protocolos establecidos por la legislación vigente. A partir de este momento, podemos decir que se cuenta formalmente con una vacuna.
En esta etapa es muy importante también la comunicación entre autoridades competentes en los países que hayan participado en el desarrollo del proyecto de vacuna.
Las características de esta etapa hacen difícil evaluar el tiempo que toma dado que para la autorización oficial se precisa de una serie de decisiones administrativas, y difícilmente pueda ser inferior a unos meses. Ante cualquier dificultad imprevista, la duración podría aumentar considerablemente.
Etapa 5: Fabricación y distribución de la vacuna
Los laboratorios, o consorcios de laboratorios, que hayan visto su vacuna autorizada en uno o más países podrán ahora fabricarla. Esta etapa supone contar con las instalaciones adecuadas para la fabricación de las cantidades estimadas necesarias y siguiendo los procedimientos que se hayan autorizado y los protocolos que aseguren la seguridad y eficiencia de la vacuna.
Si la inversión inicial permite contar con las instalaciones adecuadas, esta etapa podrá empezar inmediatamente en cuanto la vacuna haya sido autorizada. La cantidad de vacunas disponibles dependerán del ritmo de producción que se pueda asegurar. El tiempo de espera se puede alargar considerablemente según el país o la zona geográfica.
En caso de una epidemia o pandemia considerada crítica por un gobierno, éste podría decidir acelerar la disponibilidad de una vacuna acortando el plazo de autorización, suavizando los niveles de exigencia para las fases 2 y 3 de la Etapa 3 del proceso[v].
Etapa 6: Control del buen uso de la vacuna
Una vez que la fabricación y la utilización de la vacuna están en marcha, el laboratorio fabricante controlará la calidad total de todo el proceso. Como las vacunas son un tipo de medicamento, el laboratorio deberá seguir cuidadosamente el producto fabricado, en cuanto a mantenimiento de su efectividad y su seguridad, conformen a las normas de la agencia que ha autorizado la vacuna, que podrá realizar comprobaciones según lo estipule la legislación del país.
En el caso habitual de vacunas importadas, pueden existir acuerdos entre las agencias competentes en ambos países que simplifiquen y agilicen los procedimientos de control.
En la práctica, muchos países desarrollados tienen en funcionamiento sistemas de vigilancia de eventos adversos a vacunas -SVEAV-[vi] y los resultados son públicos. Sus objetivos son asegurar estándares de seguridad en las vacunas, evaluar las causas de cada efecto adverso producido: dependiente de la vacuna, del modo de administración,, de la salud del paciente o de tratamientos médicos que sigue; analizar asimismo la intensidad del efecto adverso (leve, moderada, fuertes o muy fuerte), e identificar efectos adversos nuevos.
Esta etapa debe ponerse en marcha en cuanto la vacuna esté efectivamente disponible, y es de aplicación a lo largo de la vida útil de la vacuna.
EPILOGO
El propósito de este artículo es introducir al lector interesado en conocer antecedentes básicos en torno a lo que son las vacunas, buscando aclarar de paso algunas confusiones simples. Si con ello los autores han abierto el interés de saber más, sugerimos muy sinceramente dirigirse directamente a las organizaciones competentes en la materia, como la Organización Mundial de la Salud (OMS) en cuya sección sobre vacunas e inmunidad podrán encontrar abundantes referencias de todo tipo: https://www.who.int/es
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[i] Terminada esta fase, se podría gritar «aleluya, disponemos de una vacuna». Pero no es exactamente así. De lo que realmente se dispone es de la LUZ VERDE para su presentación a las organizaciones competentes para su autorización oficial y después, primero para su fabricación y segundo para su distribución allí dónde hagan falta. Y puede parecer desesperante, pero inevitablemente ¡esto toma tiempo!
[ii] En Chile: Instituto de Salud Pública, dependiente del Ministerio de Salud.
[iii] El tamaño de las muestras se determina según criterios y procedimientos estadísticos establecidos, que permitan estimar el margen de error incurrido. Idealmente se fija de antemano el margen de error que se está dispuesto a asumir y a partir de ahí se calcula el tamaño de la muestra a utilizar para la selección de la muestra aleatoria.
[iv] La representatividad se escoge de manera que se consideren adecuadamente las diferencias sociales de edad, sexo, raza, y origen. Puede ocurrir por tanto que la vacuna solo sea utilizable en un rango de edad determinado.
[v] Ante una situación de contagio que el gobierno de un país considere absolutamente incontrolable y cuyos daños se estimen potencialmente catastróficos, se podrían llegar a aceptar niveles de seguridad y niveles de eficacia de la vacuna menores que los que puedan ser ideales. Esto puede conllevar a acortar considerablemente las fases 2 y 3 de la Etapa 3. Esta es una decisión en la que intervienen factores económicos, financieros, sociales y éticos.
[vi] En Chile se puso en práctica desde la década de 1990.
AUTORES:
Ernesto Azorín Mínguez es Ingeniero Matemático de la Universidad de Chile y Doctor en Matemáticas de la Universidad Complutense de Madrid, España. Ha sido profesor en la Universidad de Chile, en la Universidad de Santiago de Chile, en la Universidad Politécnica de Madrid y en la Universidad Complutense de Madrid. Ha trabajado en Eurostat (Comisión europea) en Luxemburgo desempeñando su labor en el área de la planificación del transporte europeo, en cooperación internacional y en apoyo al desarrollo de buenas prácticas de los sistemas nacionales de estadísticas oficiales en países de Asia y América Latina. Sus intereses actuales se orientan al área de las pandemias de la humanidad y las vacunas. Reside en el Gran Ducado de Luxemburgo.
Rodolfo Schmal Simon es Ingeniero Civil Industrial de la Universidad de Chile y Magister en Informática de la Universidad Politécnica de Madrid-España. Ha sido profesor de las Universidades de Chile, del Norte, de Tarapacá y de Talca; socio de las empresas informáticas PRODAT y ALEPH; Director de ZOFRI S.A.; Secretario y Tesorero de la Asociación de Académicos de la Universidad de Talca. Es autor de textos docentes y artículos en revistas académicas nacionales e internacionales indexadas. Reside en Talca, Chile.
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